*科學期刊《Science》和《Nature》的讀者有可能已經(jīng)注意到近期兩家雜志發(fā)表了一批對生物學和醫(yī)學領域具有極其重要意義的學術論文。這些研究論文均是由斯克里普斯研究所Raymond Stevens教授實驗室為首的研究團隊完成，闡明了一個在醫(yī)學上極其重要稱之為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的大型蛋白質(zhì)家族。
G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號連接的一大類受體家族，調(diào)控著細胞對激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前世界藥物市場上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據(jù)報道，目前上市的藥物中，前50種zui的藥物20%就屬于G蛋白受體相關藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。
今年1月19日，該研究團隊在《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為“Biased Signaling Pathways in β2-Adrenergic Receptor Characterized by 19F-NMR”的論文打響了頭炮。緊接著，在2月17日的《Science》雜志上題為“Crystal Structure of a Lipid G Protein-Coupled Receptor”的文章中，創(chuàng)造了*個高分辨率細胞結(jié)構S1P1受體的虛擬圖像。S1P1受體是*個被測定的脂質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其在控制多發(fā)性硬化癥及其他疾病的發(fā)病和進展中至關重要。這種新分子圖為研究人員指出了藥物發(fā)現(xiàn)的有前景的道路，并幫助研究人員更好地了解某些現(xiàn)有的藥物如何起作用。
3月21日在《Nature》雜志“Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic”文章中，揭示一種天然迷幻劑鼠尾草活性成分作用受體：kappa型阿片受體(KOR)的完整結(jié)構，這也是歷**被確定的人類阿片受體三維原子結(jié)構，這將有助于針對成癮，抑郁，焦慮，慢性疼痛等各種病癥的藥物。
隨后在《Nature》雜志“Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic”論文中，解析了肽類似物拮抗劑復合體-24中人孤啡肽受體的晶體結(jié)構，并揭示了孤啡肽受體-配基識別和選擇性結(jié)合的精細結(jié)構。NOP復合物-24的晶體結(jié)構解釋了NOP的選擇性機制，并為設計NOP配基提供了新的結(jié)構模板。
而發(fā)表在一期(7月13日)《Science》雜志的一篇論文中，研究人員公布了A2A腺苷受體1.8埃的高分辨結(jié)構，它是迄今zui高分辨率的人類膜蛋白結(jié)構。這一結(jié)果闡明了受體和配體作為變構機器受到了鈉、水、膽固醇和脂類的控制。
難以捉摸的GPCRs
組成原子的三維排列是一個蛋白質(zhì)的*秘密。遠甚于它的氨基酸序列，3D結(jié)構是理解蛋白質(zhì)與機體內(nèi)天然伴侶分子或藥物分子互作機制的關鍵。
作為有價值的、zui重要的結(jié)構，膜蛋白的結(jié)構卻往往難以確定。許多的GPCRs,通常極其難以捉摸。當不錨定在天然的細胞膜中時，GPCRs蛋白極脆弱。誘導它們排列形成晶體，通過X射線晶體學確定它們的結(jié)構，數(shù)十年來是一個艱巨的挑戰(zhàn)。為此，NIH創(chuàng)新膜蛋白技術共同基金突出將膜蛋白表達和穩(wěn)定技術作為了2004年創(chuàng)新和投資的一個優(yōu)先領域。
*個確定的高分辨率人類GPCR結(jié)構是2007年Stevens實驗室和斯坦福大學Brian Kobilka實驗室測定的β2腎上腺素能受體。在接下來的3年里，只有4個GPCR結(jié)構以論文形式發(fā)表，發(fā)現(xiàn)其他幾百個人類蛋白質(zhì)組中醫(yī)藥相關的 GPCRs的結(jié)構看起來是未來數(shù)代的任務。
現(xiàn)在人們更加的樂觀。北卡羅來納大學藥理學家Bryan Roth 說：“Ray的網(wǎng)絡以這樣一種方式針對GPCRs以獲得來自各種GPCR結(jié)構分型的代表性結(jié)構，我們有可能只需要大約100種的結(jié)構。這一團體有可能只需要幾年時間就可以完成，當然，我們正在尋找的主要GPCR藥物靶點的結(jié)構，例如阿片受體，這將對未來的藥物開發(fā)產(chǎn)生重大的影響。”
